1.帕博利珠单抗与MSI-H/dMMR

高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为 “微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的 DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者。

2.拉罗替尼（larotrectinib）与NTRK基因融合

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。

FDA在2018 年11 月批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

3.恩曲替尼（entrectinib）与NTRK基因融合

2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。

4.帕博利珠单抗与TMB-H

肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）：是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

2020年，FDA批准帕博利珠单抗“不限癌种”的新适应症：单药治疗不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb的，成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。

5.多塔利单抗（dostarlimab-gxly）与dMMR

2021年8月18日，FDA加速批准了dostarlimab-gxly (Jemperli) 用于治疗实体瘤免疫治疗中错配修复缺陷（dMMR）成人患者。

此次获批是基于一项正在进行的、多中心、非随机、多个平行队列、开放标签的研究GARNET 试验，其中的dMMR子宫内膜癌队列 A1 和 dMMR 实体瘤、非子宫内膜癌队列 F 正在进行的 GARNET 1 期试验 (NCT02715284) 的数据基础。纳入A1 队列的患者需要在先前使用含铂方案治疗时或之后出现进展，入选队列 F 的患者必须在全身治疗后取得进展，并且没有获得任何令人满意的替代治疗选择，结直肠癌患者在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康后疾病进展或不耐受。

研究结果表明，该药物在所有 dMMR 实体瘤[包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤（n = 209）]客观缓解率（ORR）为41.6%（95% CI，34.9-48.6），其中部分缓解 (PR) 率32.5%；中位反应持续时间 (DoR) 为34.7个月（范围 2.6-35.8+），95.4%的患者出现反应持续6个月或更长时间。

6.达拉非尼+曲美替尼与BRAF

2022年6月，FDA 已加速批准达拉非尼 (Tafinlar) 联合曲美替尼 (Mekinist) 用于治疗 6 岁及以上 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR 篮子试验 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 组中，双联疗法治疗BRAF V600E 突变实体瘤患者的总体反应率高达 80%，包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。

7.塞尔帕替尼与RET

       2022年9月，FDA基于2022年6月ASCO年会上公布的LIBRETTO-001研究结果，加速批准selpercatinib（塞尔帕替尼）用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者，这些患者在之前的全身系统治疗期间或之后出现进展，或者没有令人满意的替代治疗选择。

LIBRETTO-001试验共招募806名患者，其中45名为RET融合阳性的泛实体瘤患者，覆盖14种独特的肿瘤类型（排除肺癌和甲状腺癌），其中4名患者因不符合随访时间标准被排除，最终纳入41名RET融合阳性患者进行疗效分析：总体ORR为 44%，DOR为 24.5个月。

该研究表明：RET基因融合不仅是肺癌和甲状腺癌的致癌驱动因素，也是其他癌症的致癌驱动因素，并且无论肿瘤类型如何，selpercatinib都是RET融合阳性癌症的潜在有效治疗方法。因此，将selpercatinib定位为一种泛实体瘤疗法，并且重申了在泛实体瘤中考虑进行RET基因融合检测的重要性。